In einer Welt, die der Erde des mittleren zwanzigsten Jahrhunderts gleicht, erzählt Strike Witches die Geschichte des Kampfes, der diese Welt mit dem Einsatz von neuen Technologien und von Magie beschützen soll. Die Strike Witches sind eine Gruppe von Mädchen, die über magische Fähigkeiten verfügen. Aus verschiedenen Nationen zusammengesetzt, sollen sie gegen die rätselhaften Neuroi kämpfen, die im Jahr 1939 den Erstschlag ausführten.
Diese rätselhafte Macht tauchte immer wieder an verschiedenen Stellen der Erde auf und griff ohne jegliche Vorwarnung an. Die Waffen der Neuroi nehmen dabei häufig eine Form ähnlich der von Flugzeugen an und ihre Waffen hinterlassen ein ätzendes Miasma. Dieses vergiftet nicht nur die hilflosen Menschen, sondern die Neuroi wandeln das betroffene Land damit auch wiederum in neue Waffen um. Dies vertrieb die zerbröckelnden Nationen in die Meere, da sich das Miasma nicht über groÃe Wasserflächen auszubreiten scheint und somit zu einer künstlichen Verteidigungslinie wird.
Um die Kampffähigkeit der Strike Witches zu steigern, wird jede von ihnen mit einer Striker Unit ausgestattet, die an den FüÃen befestigt wird und es ihnen erlaubt ihre Magie in Schubkraft umzuwandeln. Damit erlangen sie nicht nur die Fähigkeit zu fliegen, sondern können auch ihre Magie besser kontrollieren um mit Waffen gezielt zu schieÃen. Zusätzlich besitzt jedes der Mädchen eine besondere magische Fähigkeit und sie sind in der Lage Schutzschilde gegen das Miasma als auch gegen andere physikalische Waffen zu erzeugen. Ihre Agilität lässt es zu die sich nach Beschädigung selbst reparierenden Einheiten der Neuroi zu vernichten, da sie gezielt auf deren Kern und Quelle der Energie schieÃen können. Dies macht sie schlieÃlich zur Trumpfkarte der Menschen in diesem Krieg.
